1. Director División de Ciencias Médicas, Ramos Law, Northglenn, CO 80260; 2. Director científico, Neuroganics, Northglenn, CO 80260
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Sinopsis: Kunkle, BW, Grenier–Boley, B., Sims, R. y otros. Meta genética–El análisis de la enfermedad de Alzheimer diagnosticada identifica nuevos loci de riesgo e implica Aβ, tau, inmunidad y procesamiento de lípidos. Nat Genet 51, 414–430 (2019)
Se realizó un gran metaanálisis de asociación de todo el genoma en 94.437 personas con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). El estudio (Kunkle et al., 2019) confirmó 20 loci de riesgo de LOAD previos e identificó cinco nuevos loci de todo el genoma (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 y WWOX), dos de los cuales (ADAM10, ACE) se habían vinculado previamente al Alzheimer o la demencia. El mapeo fino de la región del antígeno leucocitario humano (HLA) encontró el haplotipo de enfermedad neurológica e inmunomediada HLA-DR15 como un factor de riesgo para LOAD. Los genes HLA desempeñan un papel crucial en la regulación de la función del sistema inmunitario. Los análisis de genes y vías de riesgo mostraron enriquecimiento para variantes raras adicionales. Este estudio destaca el papel significativo del sistema inmunitario y la conexión con el desarrollo de la demencia.
Sinopsis
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por deterioro cognitivo y pérdida de memoria. La mayoría de los factores de riesgo genéticos de la EA siguen sin caracterizarse, a pesar de que estudios previos han identificado 19 señales variantes comunes, además del gen APOE, que influyen en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT) (edad de inicio >65 años). El Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer (IGAP) se propuso buscar señales genéticas adicionales que contribuyeran a la EAI mediante un metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) en individuos blancos no hispanos (NHW).
Método
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por deterioro cognitivo y pérdida de memoria. La mayoría de los factores de riesgo genéticos de la EA siguen sin caracterizarse, a pesar de que estudios previos han identificado 19 señales variantes comunes, además del gen APOE, que influyen en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT) (edad de inicio >65 años). El Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer (IGAP) se propuso buscar señales genéticas adicionales que contribuyeran a la EAI mediante un metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) en individuos blancos no hispanos (NHW).
Resultados
El estudio determinó que la región HLA se priorizó como el gen candidato principal en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), conocido por su compleja organización genética y su naturaleza altamente polimórfica. Investigaciones posteriores del locus en una muestra más amplia revelaron efectos de riesgo de los alelos HLA-DQA101:02, HLA-DRB115:01 y HLA-DQB106:02. Estos alelos forman el haplotipo HLA-DQA101:02~HLA-DQB106:02~HLA-DRB115:01 (DR15), que se asoció con el riesgo de padecer Alzheimer y que se descubrió previamente en un pequeño estudio con la población tunecina y en un amplio análisis del Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzheimer. ADAM10 se clasificó como el gen principal en el locus ADAM10 y se sabe que es una α-secretasa importante en el cerebro, que participa en la vía no amiloidogénica del metabolismo de la APP. Los niveles de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el líquido cefalorraquídeo se relacionan con los niveles de Aβ y el riesgo de LOAD. Estudios han demostrado que la ECA puede reducir la toxicidad y la agregación de Aβ. La angiotensina II, producida a través de la ECA, desempeña un papel en los procesos neuropatológicos del Alzheimer y actualmente se está analizando en ensayos clínicos.
Implicaciones para la salud
Los resultados sugieren la posibilidad de mecanismos compartidos o interactuantes y comorbilidades entre enfermedades como el Alzheimer y trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple. Estos hallazgos apuntan a posibles mecanismos compartidos y/o interactuantes y comorbilidades en el locus MHC.
Se pueden realizar pruebas genéticas, como la secuenciación del ADN o la genotipificación, para detectar variantes genéticas que las hagan más vulnerables a factores de riesgo genéticos. Estas pruebas pueden identificar variaciones genéticas específicas que pueden aumentar el riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, incluida la demencia. Además, se puede plantear la hipótesis de que la hiperactivación del sistema inmunitario mediada por infecciones o inducida por vacunas podría iniciar o acelerar procesos patológicos latentes que conducen a eventos adversos graves en individuos genéticamente vulnerables (Perricone et al., 2014).
Las decisiones sobre la dieta y el estilo de vida pueden contribuir a mitigar el riesgo genético de padecer demencia y otras enfermedades. Por ejemplo, se sabe que una dieta rica en alimentos antiinflamatorios, como frutas y verduras, y baja en grasas saturadas y carbohidratos refinados, puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar Alzheimer. La actividad física regular y el entrenamiento cognitivo también pueden ayudar a mejorar la función cognitiva y reducir el riesgo de desarrollar demencia.
Conclusión
El estudio realizado por el Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer reveló que el haplotipo DR15 de la red génica del sistema inmunitario en la región HLA desempeña un papel fundamental en el riesgo de padecer Alzheimer. Los hallazgos apuntan a posibles mecanismos compartidos o interactuantes, así como comorbilidades en el locus MHC. Estos resultados tienen importantes implicaciones para las personas con riesgo de padecer Alzheimer. Los hallazgos enfatizan la necesidad de reconocer el papel de la red génica del sistema inmunitario y su activación en el deterioro cognitivo, la demencia y, en última instancia, la enfermedad de Alzheimer.
| Variante genética | Gene | Tamaño del efecto | Frecuencia | Significado |
|---|---|---|---|---|
| rs7920721_G | ECHDC3 | 0.08 | 39% | 1,8 x 10-11 |
| rs138190086_A | AS | 0.26 | 2% | 5,3 x 10-9 |
| rs593742_G | ADAM10 | -0.07 | 30% | 6,8 x 10-9 |
| rs12881735_C | SLC24A4 | -0.08 | 22% | 7,4 x 10-9 |
| rs2830500_A | ADAMTS1 | -0.07 | 31% | 2,6 x 10-8 |
| rs71618613_DO | SUCLG2P4 | -0.29 | 1.0% | 3,3 x 10-7 |
| rs35868327_A | FST | -0.32 | 2% | 2,6 x 10-7 |
| rs114812713_DO | TABLÓN1 | 0.32 | 3% | 2,1 x 10-7 |
| rs62039712_A | WWOX | 0.17 | 12% | 3,7 x 10-7 |
| as4735340_A | NDUFAF6 | -0.06 | 48% | 9,2 x 10-8 |
| rs7295246_GRAMO | ADAMTS20 | 0.06 | 41% | 3,9 x 10-7 |
| rs10467994_do | SPPL2A | -0.06 | 33% | 4,3 x 10-7 |
| rs7185636_C | IQC.C. | -0.08 | 18% | 2,4 x 10-8 |
| rs2632516_do | MIR142/TSPOAP1-AS1d | -0.06 | 44% | 5,3 x 10-8 |
Tabla 1. Variante genética, tamaño del efecto, frecuencia y significación de nuevas variantes asociadas con un mayor o menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. (Adaptado de Kunkle et al. 2019).
- Referencias
Kunkle, BW, Grenier-Boley, B., Sims, R. et al. (2019). El metaanálisis genético de la enfermedad de Alzheimer diagnosticada identifica nuevos locus de riesgo e implica a Aβ, tau, inmunidad y procesamiento de lípidos. Nat Genet 51, 414–430. Perricone C, Ceccarelli F, Nesher G, Borella E, Odeh Q, Conti F, et al. Púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) asociada a las vacunas: una revisión de casos notificados. Immunol Res. 2014;60(2-3):226-35.